Ολοκληρωμένο πρόγραμμα για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης

Η Sanofi και η Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ανακοίνωσαν σήμερα ότι οι κλινικές δοκιμές στο πλαίσιο της ODYSSEY, του Φάσης 3 κλινικού προγράμματος, με το αντίσωμα SAR236553/REGN727, έχουν ξεκινήσει με την εισαγωγή ασθενών.

Το SAR236553/REGN727 είναι ένα δυνητικά, πρώτο στην κατηγορία του, υποδορίως χορηγούμενο, πλήρως ανθρώπινο αντίσωμα που μειώνει τα επίπεδα LDL χοληστερόλης (χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες) στοχεύοντας στο PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), ένα ένζυμο που δεσμεύεται στους υποδοχείς των LDL, οδηγώντας στην επιταχυνόμενη αποδόμησή τους και επομένως στην αύξηση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης.

«Χαιρόμαστε ιδιαιτέρως που πρωτοπορούμε στο πεδίο της τελικής φάσης ανάπτυξης του PCSK9 με το ευρύ παγκόσμιο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών ODYSSEY με 22.000 ασθενείς και θα θέλαμε να ευχαριστήσουμε εκ των προτέρων τους ασθενείς και τους ιατρούς που θα συνεισφέρουν στο πρώτο πρόγραμμα Φάσης 3 που θα διεξαχθεί για την αξιολόγηση μίας θεραπείας που στοχεύει στην PCSK9» δήλωσε ο Jay Edelberg M.D., Ph.D., Επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης και Κυκλοφορίας του PCSK9 της Sanofi. «Στο ολοκληρωμένο κλινικό πρόγραμμα Φάσης 3 θα ελεγχθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του SAR236553/REGN727 χορηγούμενου σε μία ένεση εφάπαξ ανά δεκαπενθήμερο στα πλαίσια διάφορων θεραπευτικών στρατηγικών και διαφορετικών τύπων ασθενών, όπως για παράδειγμα, σε ασθενείς με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, και δεν γίνεται ανεκτή θεραπευτική αγωγή με στατίνες, ή πάσχουν από οικογενή υπερχοληστερολαιμία».

«Η μείωση των επιπέδων χοληστερόλης LDL παραμένει ο πρωταρχικός στόχος για τη διαχείριση της υπερχοληστερολαιμίας και έχει υποστηριχθεί από πολυάριθμες κλινικές δοκιμές νοσηρότητας και θνησιμότητας. Παρόλο που υπάρχουν πολύ αποτελεσματικές θεραπείες μείωσης των επιπέδων χοληστερόλης LDL, πολλοί ασθενείς, όπως εκείνοι με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή εκείνοι που διατρέχουν αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, δεν είναι σε θέση να πετύχουν το στόχο σχετικά με τα επιθυμητά επίπεδα χοληστερόλης LDL» δήλωσε ο Καθηγητής Henry N. Ginsberg, M.D., Columbia University Medical Center στη Νέα Υόρκη και Επικεφαλής της Συντονιστικής Επιτροπής του κλινικού προγράμματος ODYSSEY. «Ο συνεχής αποκλεισμός του PCSK9 αποτελεί μία πιθανή νέα επιλογή για την περαιτέρω μείωση των επιπέδων LDL χοληστερόλης επιπρόσθετα της καθιερωμένης θεραπευτικής αγωγής με στατίνες, βοηθώντας τους ασθενείς να πετύχουν τα επιθυμητά επίπεδα χοληστερόλης LDL».

Στο κλινικό πρόγραμμα ODYSSEY θα συμπεριληφθούν περισσότεροι από 22.000 ασθενείς. Περιλαμβάνονται πάνω από δέκα κλινικές δοκιμές για την αξιολόγηση της επίδρασης του SAR236553/REGN727 στη μείωση της LDL χοληστερόλης καθώς και μία μελέτη καρδιαγγειακών συμβαμάτων με 18.000 ασθενείς (π.χ., έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα επίπεδα LDL χοληστερόλης αναμένεται να αποτελέσουν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αξιολόγησης για την υποβολή φακέλων έγκρισης κυκλοφορίας στις ρυθμιστικές αρχές. Οι μελέτες θα διεξαχθούν σε κλινικά κέντρα ανά τον κόσμο, μεταξύ των οποίων στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, τη Δυτική και Ανατολική Ευρώπη, τη Νότια Αμερική, την Αυστραλία και την Ασία. Επί του παρόντος, στις μελέτες συμπεριλαμβάνονται ασθενείς με οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, καθώς και ασθενείς που παρουσιάζουν δυσανεξία στη θεραπευτική αγωγή με στατίνες.

«Πιστεύουμε ότι η εξειδίκευση της Regeneron στην ανακάλυψη και ανάπτυξη αντισωμάτων, σε συνδυασμό με την εμπειρία της Sanofi στην κλινική ανάπτυξη και στις συσκευές χορήγησης απο τον ίδιο τον ασθενή, θα αποτελέσουν επιπλέoν πλεονέκτημα, καθώς εργαζόμαστε για να προσφέρουμε αυτή τη σημαντική νέα θεραπεία στους ασθενείς, οι οποίοι δεν είναι σε θέση να πετύχουν τα επιθυμητά επίπεδα LDL χοληστερόλης με τις καθιερωμένες θεραπείες τροποποίησης των επιπέδων λιπιδίων, όσο το δυνατό πιο γρήγορα» δήλωσε ο George D. Yancopoulos, M.D., Ph.D., Chief Scientific Officer της Regeneron και Πρόεδρος των Ερευνητικών Εργαστηρίων της Regeneron.

Παράλληλα, η Sanofi ανακοίνωσε τη δημιουργία ενός ειδικού Τμήματος Ανάπτυξης & Κυκλοφορίας της PCSK9. Ο Jay Edelberg, M.D., Ph.D. διορίσθηκε πρόσφατα Επικεφαλής αυτού του Τμήματος, και θα αναφέρεται στους Elias Zerhouni, President, Global R&D και Hanspeter Spek, President, Global Operations της Sanofi. Η δημιουργία ενός ξεχωριστού τμήματος για αυτόν τον νέο αναστολέα της PCSK9 υπογραμμίζει τη δέσμευση της Sanofi στην ανάπτυξη αυτού του πιθανού θεραπευτικού παράγοντα που θα είναι και ο πρώτος εκπρόσωπος σε αυτή την νέα κατηγορία φαρμάκου.

Σχετικά με το ένζυμο PCSK9

Το PCSK9 είναι γνωστό ότι συμβάλλει στα επίπεδα της χοληστερόλης LDL που κυκλοφορεί στο αίμα, καθώς δεσμεύεται στους υποδοχείς LDL οδηγώντας στην αποδόμησή τους, ώστε να παραμένουν διαθέσιμοι λιγότεροι στα ηπατοκύτταρα για την αφαίρεση της LDL χοληστερόλης από το αίμα. Επιπλέον, οι καθιερωμένες θεραπείες μείωσης των επιπέδων LDL χοληστερόλης, όπως οι στατίνες, στην ουσία διεγείρουν την παραγωγή του PCSK9, γεγονός που περιορίζει τη δική τους ικανότητα να μειώνουν τη LDL χοληστερόλη. Η αναστολή της PCSK9 διαδρομής αποτελεί επομένως έναν δυνητικά πρωτότυπο μηχανισμό μείωσης των επιπέδων LDL χοληστερόλης.

Σχετικά με το Κλινικό Πρόγραμμα Φάσης 2 με το SAR236553/REGN727

Το SAR236553/REGN727, που δημιουργήθηκε με τη χρήση της τεχνολογίας VelocImmune της Regeneron, είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που κατευθύνεται ενάντια στην PCSK9, χορηγούμενο υποδορίως. Με την αναστολή της PCSK9, καθοριστικού παράγοντα των επιπέδων LDL χοληστερόλης που κυκλοφορούν στο αίμα, το SAR236553 / REGN727 αυξάνει τον αριθμό των ελεύθερων υποδοχέων LDL που μπορούν να απομακρύνουν τη LDL χοληστερόλη από την κυκλοφορία.

Το SAR236553/REGN727 έχει μελετηθεί σε τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 2: δύο σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και μία σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH). Στις δοκιμές της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας η αντιμετώπιση με θεραπευτική αγωγή διαφορετικής δοσολογίας του SAR236553/REGN727 σε συνδυασμό θεραπείας με στατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα LDL χοληστερόλης από την έναρξη της δοκιμής κατά 40% έως 72% στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 8 ή 12 εβδομάδων. Μία τρίτη μελέτη Φάσης 2 αφορούσε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία των οποίων τα επίπεδα LDL χοληστερόλης παρέμειναν αυξημένα παρά την θεραπευτική αγωγή με στατίνες με ή χωρίς εζετιμίμπη.

Στις τέσσερις δοσολογίες του SAR236553/REGN727 που ήταν υπό έλεγχο για περίοδο έως και 12 εβδομάδες, οι ασθενείς πέτυχαν μέση μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης σε σχέση με την έναρξη της δοκιμής από 28% έως 68%. Στο πρόγραμμα Φάσης 2, οι αντιδράσεις στην περιοχή έγχυσης ήταν οι πιο συνηθισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες με το SAR236553/REGN727. Επίσης αναφέρθηκαν σπάνιες περιπτώσεις αντίδρασης υπερευαισθησίας. Υπήρξαν πέντε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE) στις ομάδες ενεργούς θεραπείας (1,8%, 5/275) και δύο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες στις ομάδες με το εικονικό φάρμακο (2,6%, 2/77).

Σχετικά με το Κλινικό Πρόγραμμα Φάσης 3 με το SAR236553/REGN727

Το κλινικό πρόγραμμα Φάσης 3, ODYSSEY, θα περιλαμβάνει πάνω από δέκα κλινικές δοκιμές που έχουν σχεδιαστεί να ελέγξουν την αποτελεσματικότητα και τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια του SAR236553/REGN727 τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που μειώνουν τα επίπεδα λιπιδίων. Στην ODYSSEY θα συμπεριληφθούν πληθυσμοί ασθενών, μεταξύ των οποίων ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχονται επαρκώς με την καθιερωμένη θεραπεία τροποποίησης των επιπέδων των λιπιδίων, και ασθενείς με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία. Η πρωτεύουσα παράμετρος αποτελεσματικότητας θα είναι τα επίπεδα χοληστερόλης LDL• ωστόσο, θα αξιολογηθούν διαφορετικές παράμετροι που σχετίζονται με τα επίπεδα λιπιδίων. Το παγκόσμιο πρόγραμμα Φάσης 3 θα διεξαχθεί σε περισσότερα από 2000 κέντρα μελετών στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Καναδά, τη Δυτική και Ανατολική Ευρώπη, τη Νότια Αμερική, την Αυστραλία και την Ασία. Το πρόγραμμα Φάσης 3 ODYSSEY θα περιλαμβάνει τις εξής μελέτες:

• ODYSSEY FH I, FH2 και HIGH FH: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτών των τριών μελετών είναι να δείξουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του SAR236553/REGN727 ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη θεραπευτική αγωγή τροποποίησης των επιπέδων των λιπιδίων που λαμβάνουν.

• ODYSSEY COMBO I και COMBO II: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτών των δύο μελετών είναι να δείξουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του SAR236553/REGN727 ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και δεν ελέγχονται επαρκώς με τη θεραπευτική αγωγή τροποποίησης των επιπέδων λιπιδίων που λαμβάνουν.
• ODYSSEY MONO: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης είναι να δείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του SAR236553/REGN727 ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με την εζετιμίμπη σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
• ODYSSEY ALTERNATIVE: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης είναι να δείξει την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του SAR236553/REGN727 σε σύγκριση με την εζετιμίμπη σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, οι οποίοι έχουν δυσανεξία στις στατίνες.
• ODYSSEY OPTIONS I και OPTIONS II: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτών των μελετών είναι να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του SAR236553/REGN727 ως πρόσθετης θεραπείας σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη θεραπευτική αγωγή στατινών, σε σύγκριση με αρκετές θεραπευτικές επιλογές δεύτερης γραμμής για τη μείωση των επιπέδων λιπιδίων.
• ODYSSEY LONG TERM: Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αυτής της μελέτης είναι να αξιολογήσει τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια και ανεκτικότητα του SAR236553/REGN727 σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που διατρέχουν υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο ή ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχονται επαρκώς με τη θεραπευτική αγωγή τροποποίησης των επιπέδων λιπιδίων που λαμβάνουν.
Επιπλέον, το κλινικό πρόγραμμα ODYSSEY θα περιλαμβάνει το ODYSSEY OUTCOMES, μία, Φάσης 3, κλινική δοκιμή καρδιαγγειακών συμβαμάτων, που θα συμπεριλάβει περίπου 18.000 ασθενείς και θα αξιολογήσει την επίδραση του SAR236553/REGN727 στην εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων.